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    氢气对人体神经系统炎症损伤的治疗机制

    2012-8-7 19:34:54

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        氢气生物学效应最早是在神经系统损伤模型中被证明的,2007年日本学者证明呼吸氢气可以治疗脑缺血,对体外神经系统的缺氧和氧化损伤具有保护作用,根据氢气可中和溶液中毒性自由基的证据,研究者们提出氢气具有选择性抗氧化作用,许多后续研究都依据这一观点,证明了氢气对各类神经系统损伤具有保护,对心血管、消化系统等器官损伤和疾病具有广泛的效应,并对一些人类疾病如糖尿病、肿瘤放射治疗、系统性红扳狼疮皮肤损伤、类风湿性关节炎等具有治疗作用,显示出氢气在临床上应用的巨大潜力。在氢气治疗疾病的机制方面,最近几年的研究过程中,除氢气的选择性抗氧化作用外,人们对氢气的抗炎症和抗细胞凋亡等效应均进行了大量观察和探讨。
        最近,瑞典卡罗琳学院(Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden)神经科学系,在《公共科学图书馆综合》Plos One发表氢气医学论文。这是自日本、美国和中国众多研究机构先后在这一领域发表论文后,来自欧洲的国际顶级医学研究机构首次发表学术论文。当然不能因为卡罗林斯卡学院参与就一定是诺贝尔级别的研究,但受到该研究机构关注是非常能说明问题的,那就是氢气生物学效应获得国际学术领域的广泛认可和关注。
        分子氢气抗氧化效应立足于氢气具有清除自由基的特性和许多氧化损伤类疾病的治疗效果。但氢气生物学效应的根本分子机制并不清楚。氢气生物学效应的最流行机制是氢气具有中和羟基和亚硝酸阴离子的作用,从而可以减少这两类自由基引起的脂质和核酸氧化损伤,最近的研究从基因表达和蛋白磷酸化角度进一步证明了其抗氧化作用。(有效但机制不清楚的描述)
         分子氢可通过呼吸氢气混合气,可通过饮用、注射和局部使用氢气溶液等途径给予,也可通过诱导大肠内细菌产生氢气发挥治疗疾病的作用(给氢方法)。急性呼吸或溶液给氢气对许多氧化损伤相关疾病损伤,如器官(心脏、肝脏、中枢神经脑和脊髓)缺血再灌注损伤。对氧化损伤的治疗效果与器官缺血再灌注后24小时的氧化损伤指标和细胞因子产量的改变情况相符合。另外,饮用氢气水对MPTP诱导的脑干多巴胺神经元死亡(经典帕金森病动物模型)有保护作用,提示氢气对帕金森病具有治疗效果。
        许多神经系统损伤或疾病和神经组织炎症关系密切。神经炎症特征包括小胶质细胞和星形胶质细胞形态改变,自由基、细胞因子和神经营养因子等的产生增加。激活的小胶质细胞可以释放自由基或活性氧,活性氧对杀灭细菌等病原有作用,但也可以导致炎症损伤(所以说自由基也属于炎症因子)。活性氧也可以作为第二信使激活促炎症因子的表达。脑内促炎症因子和抗炎症因子一过性或持续性失衡,可导致从活动减少到抑郁样表现和认知障碍等一系列行为性改变。神经营养因子如脑源性神经营养因子(BDNF)是维持和恢复神经功能的关键因子。而神经营养因子和受体的表达可被脑内促炎症因子和抗炎症因子平衡状态调节。相关证据还包括,使用抗氧化剂和非甾体抗炎症药物减少炎症反应可控制行为学改变和神经退行性改变。持续性控制神经炎症对减少损伤和促进功能恢复十分关键,而控制失败的神经炎症可以导致神经退行性改变。因此对炎症程度和时间两方面的控制对获得有效的神经损伤保护非常关键。
    常用的神经炎症模型是通过系统注射脂多糖(LPS)。LPS是来自革兰氏阴性细菌细胞璧的保守成分,是可以被哺乳动物免疫系统识别的抗原相关模式分子,LPS通过CD14和TLR4受体结合,在NF-kB介导下上调促炎症因子表达。脑内或外周给LPS可启动小胶质细胞激活,细胞因子表达增加。系统给LPS可剂量依赖性诱导一过性发烧、厌食,探究、社会和性活动减少。上述这些改变被统称为疾病行为‘‘sickness behaviour’’。
        促炎症因子如IL-1、TNF-a可促进疾病行为,而抗炎症因子如IL-10则可对抗疾病行为,减少促炎症因子的表达。促炎症因子对视交叉上核的生物节律相关基因表达有抑制作用,这会干扰自发的清醒和睡眠生理节律。小胶质细胞属于脑实质内的固有免疫系统,当损伤发生后可迅速发生形态学改变,也是脑内细胞因子的主要来源。神经炎症的程度主要决定于小胶质细胞的激活数量。更重要的是,小胶质细胞的基础激活状态对疾病行为程度和持续时间,以及脑内细胞因子产生的水平都十分关键。最近的证据表明,小胶质细胞的氧化还原状态对神经炎症反应程度的调节发挥核心作用。胶质细胞
        这一研究就是观察自由饮用氢气丰富的电解还原水对系统注射LPS诱导的神经炎症反应。研究发现,氢气分子可限制动物疾病行为的发展、促进动物疾病行为的发展恢复。另外,氢气可促进炎症的诱导、炎症消除和防御反应。为进一步研究氢气的分子机制,研究采用小胶质细胞系(BV-2),结果发现,和在体研究结果一致氢气可促进小胶质细胞对LPS的反应。

    研究结果
        氢气对LPS诱导的行为异常的保护作用。自由饮用氢气水对正常动物行为无明显影响,为研究对LPS诱导的行为学是否有影响,主要从两个方面观察,一是LPS注射后2小时内的活动(急性),二是LPS注射后72小时内的生物节律性行为的影响。结果发现,LPS注射后24小时后动物体重下降6-8%,随后逐渐恢复正常,氢气水对非LPS注射组动物体重没有影响,但氢气水对LPS注射后动物体重恢复更快。LPS注射后2小时内的活动可降低到25%,氢气水可使活动增加到降低45%(少降低20%,或者相对增加80%)。持续2天的长期观察结果表明,氢气水虽然不能使长期活动恢复到完全正常,但恢复程度非常显著。氢气治疗组行为活动的昼夜节律在24小时后恢复正常,而对照组则48小时后才恢复正常。行为活动的研究结果表明,氢气对LPS引起的动物行为异常具有保护作用。
        氢气水对动物大脑海马炎症因子和抗炎症因子的影响。炎症因子主要观察LI-1b、LI-6和TNF-a,抗炎症因子观察LI-10。为对应行为学改变,分别观察早期2和4小时,和晚期24和48小时的时间点。结果发现,单纯氢气治疗(非LPS诱导)就可以促进LI-10,抑制TNF-a和HO-1的基因表达(和过去的其他研究有出入)(这个结果十分重要,属于氢气自身的直接效应)。
        LPS诱导可以使对照组4、24和48小时TNF-a表达上调,值得注意的是,氢气LPS治疗组2、4、24和48小时表达上调,其中2、4小时表达更明显,也就是说氢气治疗可以使LPS诱导的海马TNF-a基因表达上调更早(提前2小时)发生。
        LPS诱导可以使对照组2、4和24小时 LI-1b表达上调。氢气治疗LPS组2小时 LI-1b表达上调,24小时表达下调。这种变化表示,氢气治疗可以使LI-1b表达变化提前发生。
        LPS诱导可以使对照组和氢气治疗组2、4和24小时 LI-6表达上调。其中2小时氢气治疗组LI-6表达多于对照组,但4和24小时 LI-6表达上调低于对照组。这种改变说明,氢气可以促进LI-6表达反应,但恢复更快。
    LPS诱导可以使对照组和氢气治疗组2、4和24小时 LI-10表达上调。其中2小时氢气治疗组LI-10表达多于对照组,更重要的是,48小时氢气治疗组LI-10表达上调。说明,氢气可以使抗炎症因子反应更明显,而且持续时间更长。
        考虑到LPS诱导的炎症反应和氧化还原平衡关系密切,研究又针对一些抗氧化酶、重要转录因子和神经营养因子的改变进行了观察。结果发现,iNOS、Cat、 Nrf2、BDNF和 HO-1等均出现相应改变,说明氢气治疗可使组织抗氧化能力提前恢复。
        细胞学研究除细胞存活数量和静息和激活分类计数外,其他基因表达均重复在体研究的指标。时间点选择为正常氢气处理1、2小时,LPS处理后1、2、12和24小时。研究结果发现,上述分子的变化模式和在体结果类似,说明氢气确实是可以通过小胶质细胞发挥上述影响。
        本研究采用动物试验是预先给氢气水7天,作者认为这种处理可以影响动物部分基因如LI-10的表达,是氢气发挥作用的一种原因。的细胞培养方法是用氢气水配置培养基,这种方法会使氢气的浓度大幅度下降(检测的数据发现氢气浓度可以从510ppb降低到78ppb),当然这样的浓度也不低于在体的氢气浓度,作者认为氢气在液体中降低到正常溶液氢气浓度(2-6ppb,第一次听说正常水中含有氢气),需要8.5小时,也就是说可以不需要采用日本学者早期采用的密闭培养系统。当然只要能观察到效应,只要能给出道理或理由,怎么的研究模式都可以采用。
        总之,这一研究提供了慢性给氢气水可以减轻系统LPS诱导的神经炎症导致的急性行为学改变,促进神经炎症的恢复。这一研究显示,氢气可以调节大脑固有免疫系统(当然对全身免疫也应该存在类似调节效应),通过影响炎症因子的表达调节发挥对神经炎症性疾病的治疗作用。这一研究给氢气的生物学研究,特别是氢气对神经系统疾病的治疗提供了一种新的解释。
     
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